Journée de recherche à la filière G2M !

Rappelons que la filière de santé G2M est la filière de santé des maladies héréditaires du métabolisme. Elle permet de fédérer au niveau national les ressources et expertises dans le but de faciliter le parcours de soin, le diagnostic et la prise en charge des patients, de l’enfant à l’adulte. Elle coordonne un réseau de santé comportant des centres de référence (sites coordonnateurs et constitutifs) et des centres de compétence adultes et pédiatrique, sur tout le territoire français.

Différents thèmes ont été abordés dont celui du Professeur François FEILLET concernant: un modulateur d’ARN non codant qui potentialise le métabolisme de la phénylalanine chez la souris.

Le rôle fonctionnel des longs ARN non codants (ARNlnc) dans les troubles métaboliques héréditaires, y compris la phénylcétonurie (PCU), est inconnu. Ici, nous démontrons que la paire d’ARNnc de souris et le HULC humain s’associent à la phénylalanine hydroxylase (PAH). Les souris knock-out ont présenté un excès de phénylalanine (Phe) dans le sang, une odeur de moisi, une hypopigmentation, un retard de croissance et des symptômes neurologiques progressifs, y compris des convulsions, qui modélisent fidèlement la PCU humaine. L’appauvrissement en HULC a entraîné une réduction des activités enzymatiques des PAH dans les hépatocytes différenciés des cellules souches pluripotentes induites par l’homme. Mécaniquement, HULC a modulé les activités enzymatiques de PAH en facilitant les interactions PAH-substrat et PAH-cofacteur. Pour développer une stratégie thérapeutique pour restaurer les lncARN du foie, nous avons conçu des imitateurs d’ARNlnc marqués au GalNAc qui présentent un enrichissement du foie. Le traitement avec GalNAc-HULC imite la Phe excessive chez les souris Pair -/- et Pah R408W/R408W et améliore la tolérance à la Phe de ces souris.

En conclusion, cette étude ouvre une nouvelle piste de traitement de certaines mutations de la phénylcétonurie, même si le chemin à parcourir reste encore long. Nous resterons attentifs aux prochaines publications que nous ne manquerons pas de vous partager.